肝样腺癌（HAC）是一种忽视的非生殖细胞源性肝外肿瘤，其样式学特征与肝细胞癌（HCC）相似。HAC易发生肝转换，因此可能被误诊为HCC。现在该病尚无措施化的调养有谋划，仍需进一步顾问评估靶向调养和免疫调养的获益。近期顾问标明，肿瘤卵白53（TP53）基因突变与门径性牺牲配体1（PD-L1）的高抒发关系，PD-L1或可行为免疫查验点遏制剂调养应酬的权衡看法。本综述通过总结这一忽视肿瘤的主要临床特征、危急因素、会诊措施、辨别会诊、新调养方法及预后情况，为HAC患者的临床治理提供率领。此外，本顾问还伙同梅奥诊所的临床训诫，对15例确诊HAC患者的临床特征进行了分析。
HAC确诊时多为晚期并伴有远方转换。对于影像学和组织学特征与HCC相似的肝脏病变患者，尤其是无基础慢性肝病的情况下，应进一步查验以排斥HAC。各医学亚专业间的疏导互助至关弥留，有助于幸免误诊并退缩疾病进一步进展。在本顾问的患者队伍中，TP53是突变频率最高的基因（5/8例，占62.5%），6例患者中有3例PD-L1抒发呈阳性（占50%）。然则，仅有少数患者接受了免疫调养（6/14例，占42.9%），这标明现存样本量过小，无法得出免疫调养对HAC疗效的明确论断。
顾问配景
肝样腺癌（HAC）是一种忽视的非生殖细胞源性肝外肿瘤，样式学与肝细胞癌（HCC）相似，且常产生甲胎卵白（AFP）。它是一类非凡的产AFP肿瘤，其中HCC最为常见，除HAC外，产AFP胃癌、卵黄囊瘤样癌以过火他器官起首的罕有癌种也均属于产AFP肿瘤。HAC易发生肝转换，因此可能被误诊为HCC。1970年有顾问初次报谈了该疾病，那时将其定名为产AFP胃腺癌。1985年，Ishimura等东谈主初次使用“肝样腺癌”这一术语对该非凡类型肿瘤进行刻画。现在已有顾问报谈，HAC的原发器官部位千般，包括胃、食管、肺、结肠、胰腺、胆囊、小肠、膀胱、输尿管、子宫、睾丸和卵巢。在这些肝外部位，该肿瘤可能被误诊为HCC转换灶。HAC的临床病程具有侵袭性，常常预后较差。
张开剩余94%对于HAC的现存科学文件大多为病例阐发或小样本患者系列顾问，因此这一忽视肿瘤的准确识别、会诊和治理仍具有挑战性。此外，现在阑珊整合HAC患者临床特征和诊疗关系现存笔据的汇总和据。本综述旨在通过总结HAC的主要临床特征、危急因素、会诊措施、辨别会诊、新调养方法及预后，为其临床治理提供率领。同期，伙同梅奥诊所的临床训诫，分析15例确诊HAC患者的临床特征、分子特征、免疫调养的临床讹诈、调养疗效对等到预后因素。
流行病学、临床特征及危急因素
HAC的病例阐发大多起首于亚洲，尤其是中国和日本。最新的系统综述和辘集分析泄漏，2000年至2016年时间，中国HAC的总体发病率为每10万东谈主0.014例。该顾问发现，HAC最常见的原发部位为肺（49.6%），这与以往顾问中胃为最常饶恕发部位的论断违反。该病患者多为老年东谈主，其中66.1%的患者年齿训诫60岁。另一方面，2013年一项纳入217例HAC患者的文件综述泄漏，HAC最常见的原发部位为胃（83.9%），其次为胆囊（3.7%）、子宫（3.2%）、肺（2.3%）和膀胱（1.8%）。食管和腹膜起首的HAC极为忽视（0.9%），直肠、结肠、睾丸、卵巢、空肠、输卵管、肾脏、胸腺、输尿管或肾上腺起首的HAC均仅有个案报谈（各占比＜0.5%）。2010年另一项纳入261例HAC病例的文件综述也得出相似论断，胃为最常饶恕发部位（63%），其次为卵巢（10%）、肺（5%）和胰腺（4%）。除妇科起首和胆囊起首的HAC外，其他原发部位的HAC均阐述为男性高发（男女比例为2.4:1），中位发病年齿训诫60岁。不同原发部位HAC的特征总结如下。
胃源性：
胃肝样腺癌（HAS）是一种忽视的胃癌类型，占所有胃癌的0.3%~1%，发病率为每百万东谈主口0.58~0.83例。HAS多见于老年患者，且男性占比显赫偏高，有顾问报谈其男女比例为11:4。肿瘤最常见的发生部位为胃窦（46%~55%），其次为胃体（27%~31%）、贲门（7%~21%）过火他部位。与幽门螺杆菌感染被说明与大多量胃癌（尤其是肠型胃癌）的发生发展关系不同，幽门螺杆菌感染在HAS发病机制中的作用尚未明确。HAS的浸润灶中常同期存在含肝样要素的腺癌组织。一项分子顾问标明，肝样癌细胞与同期存在的管状腺癌为同源发祥。该顾问作家揣度，肠谈管状腺癌可随时间推移转分化为肝样腺癌，且这种亚型的调动会增强肿瘤的转换智商。另一项顾问则合计，胃肝样腺癌发祥于具有肠表型的腺癌。
HAS的临床症状无特异性，与典型胃癌的临床阐述相似，如腹痛、上腹部不适、胃肠谈出血和黑便。一项纳入328例HAS病例的汇总分析泄漏，患者最常见的首发症状为腹痛（40.9%），其次为上腹部不适（23.5%）、呕血和/或黑便（18.3%）以及体重下跌（17.3%）。绝大多量HAS患者（80.6%）血清AFP水平升高，约72.9%的HAS病例为低分化癌。78.4%的患者发生淋迎合转换，69.6%的患者存在血管滋扰。术前多量HAS患者已发生远方转换，最常见的转换部位为肝脏（78.5%），其次为肺（11.6%）、腹膜（6.6%）、脾脏（2.5%）和脑（0.8%）。一项纳入180例中国HAS患者的文件综述发现，无转换或无肝受累的HAS患者血清AFP水平显赫低于发生转换或肝受累的患者。
肺源性：
肺肝样腺癌（HAL）是肺腺癌的一种非凡类型，发病率较低，男性占比约80%，且多量患者有抽烟史。原发肿瘤主要位于肺上叶（68%~72%），尤以右肺多见（65.3%）。HAL的临床症状常常无特异性，与常见肺癌相似，且与肿块的位置和大小关系。一项纳入49例HAL病例的文件综述泄漏，患者最常见的症状为咳嗽（34.7%），其次为胸痛（16.3%）、呼吸艰辛（14.3%）和体重下跌（12.2%）。该顾问的49例患者中，仅26例血清AFP水平升高（53.1%）。在该顾问中，训诫半数的HAL患者接受了肿瘤及淋迎合根治性手术（59.2%），且预后邃密。此前一项纳入41例HAL病例的文件综述则发现，82%的患者初诊时即为Ⅲ期或Ⅳ期。
食管源性：
食管源性HAC极为忽视，占比仅0.9%，现在文件中仅有8例关系报谈。食管源性HAC在亚洲东谈主群中更为常见，且男性居多。这8例患者的肿瘤均位于食管下段，围聚胃食管伙同部。有顾问报谈食管源性HAC与巴雷特食管关系，但这种关系性在HAC团结管状腺癌、绒癌等其他组织学类型肿瘤的情况下更为显赫，这少许与HAS相似。食管源性HAC患者的临床阐述多为非特异性症状，包括食欲减退、体重下跌和乏力。该肿瘤具有侵袭性，多量患者初诊时已发现远方转换，最常见的转换部位为肝脏，且发生肝转换的患者时常伴有血清AFP水平升高。
结肠源性：
一项针对结肠源性HAC的概括性文件综述纳入了39例病例，遏抑泄漏该病男性高发，患者年齿多在60岁及以上，其中6例患者有溃疡性结肠炎病史。肿瘤最常见的发生部位为右半结肠（46.2%）。部分病例阐发中发现结肠源性HAC与腺癌并存。患者最常见的症状为血便（33.3%），其次为腹痛（28.2%），其余38.5%的患者阐述为排便俗例改变、里急后重、肠遏抑等其他症状。近半数结肠源性HAC患者发生远方转换（48.7%），最常见的转换部位为肝脏（43.6%）。该顾问的32例患者中，27例血清AFP水平升高（84.4%）。
小肠源性：
现在文件中有7例空回肠源性HAC的会诊报谈，其中2例团结长久克罗恩病（CD），另有6例十二指肠源性HAC的关系报谈。2例团结克罗恩病的HAC患者初诊时均已发生肝转换且血清AFP水平升高，其中1例阐述为肠遏抑，另1例阐述为腹痛、便秘及恶心/吐逆。已有明确顾问说明，炎症性肠病（IBD）患者发生胃肠谈腺癌的风险升高。
胰腺源性：
现辞寰宇卫生组织（WHO）的分类措施仅将肝样样式列为胰腺导管腺癌的一种潜在亚型，该亚型与高血管滋扰率和早期转换关系。然则，胰腺神经内分泌肿瘤也可阐述出肝样分化特征，其中肝样亚型的临床活动更具侵袭性。此外，近期一项临床病理顾问说明了2例具有肝样样式的胰腺肿瘤存在私有的组织病理学和分子特征，这一发现标明肝样分化的发生率此前可能被低估。一项纳入22例胰腺源性HAC病例的文件综述泄漏，患者平均年齿为53岁，且男性居多。多量患者无昭彰症状，肿瘤为影像学查验无意发现（31.3%）。在出现症状的患者中，最常见的症状为腹痛（27.3%），其次为黄疸（18.2%）、恶心/吐逆（18.2%）和体重下跌（13.6%）。57.1%的患者血清AFP水平升高。
会诊与辨别会诊
影像学查验：
胃肝样腺癌（HAS）的盘算机断层扫描（CT）查验可泄漏胃壁增厚，且伴有不均匀的轻至中度强化，这可能代表肿瘤里面的坏死和出血区域。值得护士的是，近期一项顾问构建了基于CT的辐射组学列线图，用于离别HAS与普通胃癌（CGC），该列线图在考证队伍中阐述出较高的会诊准确性，弧线底下积（AUC）为0.905（95%CI：0.796~0.968）。腹部HAC的磁共振成像（MRI）查验中，弥漫加权成像可见高信号。HAC确诊时多为晚期，因此会诊时常伴有淋迎合、肝脏或远方转换，肝脏是HAC最常见的转换部位。与HCC相似，HAC肝转换灶在CT查验中常阐述为动脉期高强化，伴蔓展期清亮，但也有顾问报谈了肝包膜牵拉等非典型特征。
HAC肝转换灶需与HCC相辨别，HCC常发生于病毒性肝炎、代谢功能阻难关系脂肪性肝病或肝硬化配景下，而HAC肿瘤常常不伴有慢性肝病。出血是HAC和HCC肝转换灶的共同特征。无论肿瘤大小怎么，多量HAC肝转换灶均可见肿瘤坏死，而HCC的坏死仅发生在直径＞3cm的病灶中，且发生率相对较低（10%~40%）。有顾问将HAC的肝转换灶分为两种类型：一是伴有门静脉癌栓的大肿块型（门静脉癌栓发生率为60%~75%）；二是无门静脉癌栓的多发等大小结节型。
血清生物象征物：
文件报谈泄漏，HAC确诊前血清生物象征物的升高频率因原发肿瘤部位不同而存在互异（表1）。顾问标明，绝大多量HAS患者血清AFP水平升高，但仍有部分HAS患者不产生AFP，因此血清AFP升高并非HAS真实诊依据。部分胃腺癌患者虽产生AFP，但组织学上无肝样特征，需与HAS相辨别。Liu等东谈主回想性分析了104例胃腺癌患者，这些患者术前血清AFP水平升高且原发灶AFP染色阳性，其中45例存在肝样分化特征，被确诊为HAS，另外59例被确诊为产AFP胃癌（AFPGC），顾问同期将这两类患者与同期别普通胃癌（CGC）患者进行对比（表2）。现在尚无笔据标明HAC可产生甲胎卵白异质体3（AFP-L3）、格外凝血酶原等HCC关系血清生物象征物，因此这些象征物无法用于HCC与HAC的辨别会诊。
表1
表2
HAC的不良预后可能与其AFP抒发关系。与AFP阴性胃癌比拟，AFPGC具有更高的增殖活性、更丰富的更生血管酿成，且细胞凋一火显赫减少。术前血清AFP水平≥500ng/mL与HAC患者更差的总生涯期显赫关系，同期也与无病生涯期镌汰关系。顾问标明，AFP可能通过遏制淋巴细胞转动，从而匡助肿瘤走避宿主的免疫应酬。此外，AFP还具有促血管生成和促增殖作用，并能遏制肿瘤细胞的凋一火。
组织病理学查验：
组织病理学查验是HAC确诊的金措施。HAC肿瘤常同期阐述出肝样样式和腺体酿成特征，其肝样要素可阐述为肿瘤细胞呈小梁状陈列，或酿成被纤维间质包绕的实性巢状结构。肿瘤细胞多为立方形或多边形，细胞质透亮或嗜酸性，细胞核呈卵圆形，偶见玻璃样小体。腺癌要素常常与肝样区域互相交汇。部分顾问标明，HAC的肝样特征在淋趋赞许肝脏转换灶中更为显赫，这可能与肝样肿瘤细胞在这些间质环境中增殖智商增强关系。
免疫组织化学与分子特征：
仅依靠样式学阐述难以明确会诊HAC，需进一步碾儿免疫组织化学（IHC）分析以进行辨别会诊。由于HAC肝转换灶具有肝样组织学特征且血清AFP水平升高，可能被误诊为HCC，而分子象征物的抒发情况可匡助离别转换性HAC与HCC（表3）。免疫组织化学分析泄漏，无论原发部位怎么，90%以上的HAC均呈AFP染色阳性。HAC还常阐述为α1-抗胰卵白酶、α1-糜卵白酶、尾型同源盒2（CDX2）和黏卵白1（MUC1）染色阳性。肝细胞分化关系的免疫染色象征物（如肝细胞石蜡抗原1（HepPar1）、精氨酸酶、白卵白原位杂交）在HAC中常常为阳性，因此需伙同影像学、临床特征、组织学样式及免疫染色遏抑进行概括分析，智力作念出准确会诊。
表3
HAC的肝样样式及肝细胞分化象征物阳性抒发使其会诊存在一定难度，最主要的问题是易误诊为HCC。弥留的会诊陈迹包括与HCC不符的样式学特征，如腺体结构的存在，这些特征常常为局灶性，因此需要仔细进行组织学查验。另一弥留会诊陈迹为免疫组织化学遏抑，多量情况下HAC是通过这一查验被识别的。不同发祥部位的肿瘤（如胃、结肠等）其免疫组织化学特征存在互异，但中枢特征为HCC中常常阴性的象征物呈阳性，或HCC中常常阳性的象征物呈阴性。HepPar1在肝细胞癌与腺癌羼杂要素中的肝细胞癌部分为阳性，但在HAC中常常为阴性。锌指转录因子4（SALL4）、磷脂酰肌醇卵白聚糖3（GPC3）、AFP、细胞角卵白8（CK8）、细胞角卵白18（CK18）和细胞角卵白20（CK20）在HAC中常为阳性。此外，肝细胞癌-胆管细胞癌羼杂型肿瘤在肝细胞要素和腺体要素之间存在特征性的移行区，且细胞角卵白7（CK7）染色阳性，这与HAC不同。第三个弥留的会诊陈迹为临床和影像学阐述，举例，对于有胃肠谈肿块病史的患者，若肝脏肿块阐述为肝样样式，应试虑转换性HAC的可能。
对于HAL 类肿瘤，由于其阑珊昭彰的特征，持续会导致将其误诊为其他类型的肺癌，省略误诊为源自原发性肝细胞癌的肺部转换瘤。Haninger等东谈主建议了HAL的两项会诊措施：一是肿瘤可为纯HAC，或伴有典型的腺泡状/乳头状腺癌、印戒细胞癌或神经内分泌癌特征；二是惟有肿瘤抒发其他肝样分化象征物，AFP抒发并非会诊的必要条目。尽管免疫组织化学查验是离别HAL与转换HCC的必要时刻，但现在对于HAL会诊的免疫染色模式尚无共鸣。此外，该顾问作家报谈了5例HAL病例，并总结了HAL与HCC之间的3种免疫染色模式：一是细胞角卵白8（CK8）和上皮细胞黏附分子（EpCAM）象征物（HEA125和MOC31）在HAL中均为阳性（5/5例，100%），而在HCC中为阴性；二是细胞角卵白18（CK18）、肝细胞石蜡抗原1（HepPar1）和转录因子1（TTF-1）在HAL（5/5例，100%）和HCC中均为阳性；三是细胞角卵白7（CK7）和癌胚抗原（CEA）在HAL中常为阳性（3/5例，60%），而在HCC中为阴性。Pasricha等东谈主报谈了6例HAL病例的免疫染色模式，得出了相似的遏抑。
基因学特征：
由于HAC较为忽视，其基因组变异和潜在调养靶点尚未明确。Zhao等东谈主近期的顾问对比了38例HAS、364例HCC、437例GC和31例AFPGC的基因组变异，发现HAS的基因特征与HCC和CGC不同，但与AFPGC存在共同的突变特征（表4）。此外，该顾问发现TP53是HAS中突变频率最高的基因（66%），HCC中TP53突变频率较低（29%），而CGC（47%）和AFPGC（55%）中的突变频率与HAS临近。多量突变位点位于p53 DNA伙同域，这少许与HCC、CGC和AFPGC相似，但突变位点的散布存在互异。这种突变位点的互异导致p53卵白结构发生改变，进而影响这四种肿瘤的疾病结局。Wang等东谈主的另一项顾问对比了24例HAS患者和22例匹配的CGC患者的基因组变异，一样发现TP53是两组患者中突变频率最高的基因（HAS组30.4%，CGC组33.3%），真钱投注app官网但两组患者的高频突变模式存在互异（表4）。此外，Liu等东谈主发现，25例HAS患者中突变频率最高的基因为TP53（42%）、黏卵白19（MUC19，35%）和肌联卵白（TTN，35%）；而在6例其他器官起首的HAC中，发现了不同的基因突变，包括细胞周期卵白依赖性激酶4（CDK4）、角卵白34（KRT34）和高尔基体卵白A6眷属样卵白3（GLOGA6L3）。CGC中已明确的启动基因——AT富含互作域1A/1B（ARID1A/B）和钙黏卵白1（CDH1）在HAS中的突变率显赫镌汰；一样，HCC中常见的启动基因——CTNNB1和AXIN1/2在HAS中的突变率也较低。
表4
与非肝样胃癌比拟，胃肝样腺癌（HAS）更易发生拷贝数扩增（CNGs）。20q11.21-13.12基因位点发生拷贝数扩增的HAC具有更具侵袭性的表型，阐述为分化进度更低、血管滋扰更昭彰、肝转换负荷更高。此外，位于20q13.2位点的SALL基因眷属成员——干细胞基因SALL4的从头激活被合计是多种癌症的不良预后因素。顾问报谈，HAS中SALL4的抒发率较高（89.0%~94.7%），而非HAS胃癌中的抒发率较低（10.5%~15.0%），这领导SALL4可能在HAC的发生发展中阐述作用。Ge等东谈主近期的顾问对31例HAS进行分析，发现肿瘤间质淋巴细胞门径性牺牲卵白1（PD-1）阳性率为58.1%，门径性牺牲配体1（PD-L1）阳性率为45.1%。另一项顾问泄漏，52例HAS患者中仅3例（6%）出现DNA错配建造卵白MutL同源物1（MLH1）缺失，领导HAS的微卫星不隆重性（MSI）发生率较低。
Lawlor等东谈主的一项酷好顾问对19例不同器官起首的HAC进行了分子特征分析，发现原发组织器官会影响肿瘤的分子特征。具体而言，结肠源性HAC阐述为MSI、高肿瘤突变负荷、ARID1A/B基因突变以及核受体辅激活因子4-RET原癌基因（NCOA4-RET）交融（2/3例）；食管胃源性HAC存在TP53突变（2/4例）；胆谈源性HAC阐述为细胞周期卵白依赖性激酶遏制剂2A（CDKN2A）缺失（3/4例）；生殖系统源性HAC存在12号染色体扩增（3/6例）；肺肝样腺癌（HAL）存在丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）体细胞突变。另一项针对结肠源性HAC的综述发现，9例有基因景况报谈的患者中，8例（88.9%）KRAS/NRAS基因为野生型，仅1例（11.1%）为突变型。针对肺源性HAC的顾问泄漏，一项纳入51例HAL患者的系统综述发现，其EGFR和ALK的突变率显赫低于非小细胞肺癌（NSCLC）。一项对4例HAL病例基因特征的分析发现，所有患者均存在TP53突变，CDK8、CDKN2A、集落刺激因子1受体（CSF1R）、肝配卵白A型受体5（EPHA5）、多囊肾肝病1型卵白（PKHD1）、SMARCA4和STK11为高频突变基因，突变率均为50%。此外，这4例患者的PD-1和PD-L1免疫染色均呈部分阳性。现在，针对TP53变异尚无有用的药物靶点，但Wang等东谈主的一项酷好顾问泄漏，TP53突变会影响PD-L1的抒发，这领导存在TP53突变的肿瘤可能对PD-1和PD-L1查验点遏制剂敏锐。
15例确诊HAC患者的临床特征
本顾问回想性检索了2004年1月至2024年12月好意思国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所电子患者数据库中确诊为HAC的患者记载。纳入措施为：年齿＞18岁的成年患者，经组织学确诊为HAC，且在梅奥诊所接受后续调养和随访；仅在梅奥诊所进行二次会诊的HAC患者被排斥在外。本顾问继承刻画性统计方法总结遏抑，辘集变量的对比数据以中位数（四分位距）或均数（措施差）暗意；分类变量的统计对比继承卡方西宾或Fisher精确西宾；继承Kaplan-Meier法进行总牺牲率的生涯分析，并继承对数秩西宾对比不同调养组的生涯情况，具体调养组包括：根治性手术组、全身调养组、化疗组、免疫调养组以及全身调养部分/统统应酬组。此外，继承单因素Cox记忆分析商酌临床特征与牺牲率之间的关联。所有P值均为双侧西宾，P＜0.05被合计具有统计学真义。本顾问继承IBM SPSS Statistics 29.0软件进行统计分析，且已获取梅奥基金会机构审查委员会的批准。
本顾问共纳入15例稳健措施的HAC患者，其中男性占多量（66.7%），确诊时平均年齿为66±9岁，且以白种东谈主为主（93.3%）。表5列出了 HAC 患者的临床、组织学、分子及调养方面的特征。本顾问队伍中，HAC最常见的原发肿瘤部位为胃（5/15，33.3%），其次为肺（4/15，26.7%），腹部、卵巢、胰腺各1例（各占6.7%），3例（20%）肝转换患者的原发肿瘤部位不解。与其他原发部位不解的癌症类型相似，本顾问华夏发部位不解的HAC患者牺牲风险升高（HR 5.26；95%CI：1.05~26.34；P=0.044）。在胃源性HAC患者中，2例（13.3%）肿瘤位于胃食管伙同部，2例（13.3%）位于胃体，另有2例患者在癌症确诊前数年接受过胃部手术。
表5
多量患者（73.3%）初诊HAC时已发生远方转换，近半数患者（46.7%）阐述为肝脏肿块，且这些患者均通过肝脏肿块活检确诊HAC。约20%的患者初诊时存在区域淋迎合转换，仅1例患者（6.7%）无转换灶。仅1例肝转换患者团结肝硬化，因此，无肝硬化或慢性病毒性肝炎病史是会诊HAC的成心陈迹。多量患者（86.7%）在确诊前出现症状，3例患者（20%）的HAC为影像学查验无意发现，早期会诊的病例主要为因其他疾病行影像学查验时无意发现。26.7%的患者阐述为急性症状，73.3%的患者阐述为慢性症状（抓续＞30天）。绝大多量HAC患者阐述为胃肠谈症状（66.7%），其次为全身症状（40%），另有13.3%的患者阐述为呼吸系统关系症状、20%为症结关系症状、6.7%为妇科关系症状，其中腹痛和体重下跌为本顾问队伍中最常见的症状。60%的HAC患者初诊时出现并发症，包括血栓栓塞事件（33.3%）、溶骨性病变导致的骨折（6.7%）和腹水（6.7%）。
相配比例的患者（60%）确诊时肝酶升高，近半数患者（46.7%）团结贫血。53.3%的患者CEA升高，33.3%的患者AFP升高，20%的患者CA19-9升高。在有AFP检测遏抑的胃源性HAC患者中，3/4（75%）阐述为AFP水平升高，其中2例患者血清AFP水平＞500ng/mL；1例卵巢源性HAC患者和1例原发部位不解的HAC患者也出现AFP水平升高，且这些患者初诊时均已发生远方转换（包括上述胃源性病例）。然则，本顾问中所有肺源性HAC患者的血清AFP水平均未升高（3例有AFP检测遏抑的患者均为阴性）。值得留意的是，这些肺源性HAC患者中仅1例初诊时发生远方转换。与其他顾问比拟，本顾问中胃源性HAC患者的血清AFP升高比例略低，而肺源性HAC患者的AFP升高比例显赫偏低（表1）。进一步分析泄漏，在本顾问队伍中，血清AFP水平升高与患者较差的生涯期无关系性（HR 0.99；95%CI：0.20~5.01；P=0.991），但本顾问样本量较小，可能低估了这种关系性。所有有AFP检测遏抑的患者在接受调养后，血清AFP水平均下跌（4/4例，100%），但疾病进展时AFP水平会显赫升高。
与HCC相似，本顾问中HAC肝转换灶的CT查验阐述为动脉期高强化伴蔓展期清亮（图1）。组织学查验泄漏，HAC具有腺体酿成和黏卵白产生的特征（图2A和2B），免疫组织化学分析可见AFP染色阳性（图2C）。与其他顾问比拟，本顾问中肝细胞石蜡抗原1（HepPar1）免疫染色的阳性率更高（12例有免疫染色遏抑的HAC患者中9例阳性，75%，图2D）。6例患者的HER2染色均为阴性（0/6），所有接受检测的HAC患者微卫星不隆重性（MSI）均为阴性（0/9），这导致患者对全身调养的疗效较低。本顾问队伍中，TP53是突变频率最高的基因（5/8例，62.5%），这与其他顾问遏抑一致（其他顾问中TP53突变频率为30.4%~66%）。而在其他腺癌中，TP53的突变频率更低（CGC 47%、AFPGC 55%、HCC 29%，表4）。TP53突变会导致抑癌卵白p53失活和基因组不隆重性，进而激发庸碌的染色体格外、DNA变异率升高，最终导致癌症进展。HAC具有侵袭性的生物学活动、较差的预后和较低的生涯率，这可能与TP53突变导致的细胞凋一火和DNA建造通路格外关系。
图1
图2
本顾问中，6例患者中有3例PD-L1抒发呈阳性（50%），且所有PD-L1抒发阳性的患者（3例）基因检测均泄漏存在TP53突变。其中仅1例患者接受了免疫调养并获取部分/统统应酬，另外2例患者中，1例在HAC确诊后3个月内牺牲且未接受任何调养，另1例接受了根治性胃切除术，未进一步接受全身化疗。顾问标明，在多种癌症中（主要为非小细胞肺癌），TP53基因突变与PD-L1高抒发呈正关系，这领导长入调养（如PD-L1遏制剂与正在研发的p53靶向药物联用）可能使患者获益。此外，本顾问队伍中8例患者中有4例（50%）存在MYC突变。
5例患者接受了根治性手术切除，11例患者（73.3%）接受了全身调养（其中10例（66.7%）接受化疗、8例（57.1%）接受靶向调养、6例（40%）接受免疫调养），5例患者（33.3%）接受了放疗。在本顾问队伍中有明确全身调养有谋划的10例患者中，半数（5例）接受了抗PD-L1调养，其中4例有调养应酬关所有据，多量患者（3例）抗拒PD-L1调养阐述为部分或统统应酬，仅1例患者调养失败。免疫调养的疗效存在互异，这可能与肿瘤微环境的异质性、癌细胞适合导致的耐药、T细胞浸润不及以及新抗原阑珊等因素关系。为处置现在免疫调养靠近的挑战，翌日需要探索精确调养计谋，包括新一代调养药物、个性化新抗原疫苗、用于优化患者采选的权衡性生物象征物以及基于生物象征物的临床试验。在局部调养方面，1例初诊时团结肝转换且原发部位不解的HAC患者接受了经动脉化疗栓塞（TACE）长入全身化疗，但短期随访影像学查验未泄漏调养应酬；1例胃源性HAC团结肝转换的患者接受了射频消融（RFA）长入全身化疗，且在调养4个月后发现疾病复发。上述接受TACE和RFA调养的患者均未接受手术调养。
本顾问中HAC患者的中位生涯期为14个月（1~114个月）（图3A）。在接受根治性手术（P = 0.178，图3B）、全身调养（P = 0.269，图3C）、化疗（P = 0.232，图3D）或免疫调养（P = 0.974，图3E）的调养组之间，莫得不雅察到生涯获益。但仅有少数患者接受了免疫调养（6/14例，42.9%），这标明现存样本量过小，无法得出免疫调养对HAC疗效的明确论断。对全身调养阐述为部分或统统应酬的患者，其1年生涯率显赫高于调养失败的患者（85.7% vs 0%，P=0.033），总生涯率也存在显赫互异（42.9% vs 100%，P=0.001）。
图3
然则，本顾问的样本量较小，存在一定局限性，包括：西宾效用不及，无法检测到实在的调养后果；难以准确解读不同患者亚组的调养应酬互异；就地症结和偏倚风险升高；顾问遏抑无法本质至更大的东谈主群。因此，需要开展更大界限的多中心队伍顾问来考证和说明本顾问的发现。
调养与预后
{jz:field.toptypename/}由于HAC是一种忽视的腺癌类型，且原发部位千般，好意思国国度概括癌症网罗（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）现在均未制定针对HAC的特异性调养指南。HAC的调养除名原发器官部位的通用癌症调养指南，重心为手术切除、姑息调养以及前沿调养时刻。早期肿瘤的手术切除被合计是HAS惟一的根治性调养方法，手术也常被用于姑息调养，且可能对预后产生积极影响。现在，HAC的最好援手调养或新援手调养有谋划尚未明确。近期一项系统综述分析了转换性HAC化疗有谋划的疗效，该顾问纳入了18篇病例阐发，共22例转换性HAC患者，其中胃源性11例，肺、结肠、胰腺、纵隔等其他原发部位7例。11例患者对化疗阐述为部分或统统应酬，其中81%的患者接受了顺铂为基础的化疗有谋划；而接受伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶或吉西他滨调养的患者，调养应酬率较低且生涯期较短。
近期一项针对HAL病例的概括分析泄漏，紫杉醇长入铂类为基础的化疗行为一线调养有谋划具有较好的疗效，而免疫调养和靶向调养的长入讹诈也泄漏出潜在获益。然则，现在对于HAC对分子靶向调养的应酬情况尚未有充分报谈，仅有顾问报谈多激酶遏制剂索拉非尼对HAC具有一定的调养应酬。早期HAC对根治性手术切除的应酬较好，患者生涯期更长；对于晚期HAC，顺铂为基础的化疗、免疫调养、靶向调养和放疗在缓解症状、延永生涯期方面具有一定后劲，但患者预后仍较差。与传统腺癌比拟，HAC的预后更差，且具有更强的侵袭性，确诊时多为晚期，对措施调养的应酬率较低，这也导致其牺牲率更高。
HAC的预后较差，这可能与其易发生血管滋扰和血行转换关系。一项回想性顾问分析了20例胃HAS患者的预后因素，其中17例（85%）患者确诊时已发生转换性疾病。该顾问中患者的生涯期为2~99个月，中位生涯期为12个月，3年生涯率为17.2%，与本顾问遏抑相似。该顾问发现，接受手术（根治性或姑息性）长入援手化疗的患者生涯期更长，而初诊时为晚期是患者预后不良的权衡因素。已有小样本病例阐发报谈，对于团结肝转换的HAS患者，继承经动脉化疗栓塞（TACE）长入全身化疗的调养有谋划，但患者仍出现复发并发生新的肝转换。另一项病例阐发泄漏，对于团结肺、肝轻微转换灶的HAS患者，在全身化疗和手术的基础上，反复行微波射频消融（RFA）调养取得了邃密的疗效，患者AFP水平显赫镌汰，且在19个月时无HAS复发。这些遏抑领导，对于团结肝转换的HAS患者，TACE和RFA可行为局部调养有谋划，与全身化疗和根治性手术长入使用。
近期有少数顾问报谈了基于HAC特异性基因突变的调养计谋。举例，顾问标明，ARID1A突变型癌症可能从免疫查验点遏制剂、mTOR遏制剂、EZH2遏制剂、组卵白去乙酰化酶遏制剂、共济失调毛细血管膨大症和Rad3关系卵白（ATR）遏制剂和/或聚腺苷二磷酸核糖团聚酶（PARP）遏制剂等靶向调养中获益；另一方面，ARID1A突变也可能导致肿瘤对铂类化疗和雌激素降解剂/调节剂产生耐药。对于HER2阳性癌症，现在仍是受靶向调养阻断HER2受体或其信号通路，指引肿瘤细胞凋一火，关系HER2靶向药物包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、泽尼达妥单抗）、酪氨酸激酶遏制剂（TKIs，如拉帕替尼、图卡替尼）和抗体药物偶联物（ADCs，如德曲妥珠单抗、恩好意思曲妥珠单抗），且这些药物常与化疗长入使用。现在已有针对TP53突变肿瘤的新式靶向调养药物问世，但尚未有获批的药物。现在的顾问标的主要包括：一是复原平素p53功能，研发p53激活剂，如鼠双微体2（MDM2）降解剂、p53隆重剂以及针对TP53的基因调养；二是使用MDM2遏制剂；三是继承免疫调养靶向突变型p53。
HAC是一种忽视的肿瘤，预后较差，且生物学活动具有侵袭性，确诊时多为晚期并伴有远方转换。对于影像学和组织学特征与HCC相似的肝脏病变患者，尤其是无基础慢性肝病的情况下，应进一步查验以排斥HAC。各医学亚专业间的疏导互助至关弥留，有助于幸免误诊并退缩疾病进一步进展。为优化HAC患者的临床治理，应成例进行分子谱分析，尤其是检测TP53景况和PD-L1抒发情况，因为这些患者可能从免疫调养和靶向调养中获益。由于HAC较为忽视，现在尚无措施化的调养有谋划，其发病机制也尚未明确，因此需要进一步深远顾问HAC发生发展的分子机制。
参考文件：
Liava， Christina et al. “A Clinical Guidance for the Management of Patients With Hepatoid Adenocarcinoma and A Case Series.” Cancer medicine vol. 15，2 (2026): e71398. doi:10.1002/cam4.71398
发布于：江苏省
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